河豚毒素引起的中毒
发布时间：2013-11-25
河豚毒素(Tetrodot：oxin，TTX)又称原豚素(Sphel。oidine)、东方豚毒素(Fugu poison)等。在我国历代本草如《神农本草经》、《本草纲目》中都有河豚的记载。其首先得之于河豚鱼(Futu rubripe)，河豚鱼是味道极鲜美但含有剧毒的鱼类。河豚鱼在大多数沿海国家的沿海和大江河口均有分布，全球有200种，我国有70多种。
河豚毒素多存在于河豚鱼、海洋翻车鱼、斑节虾虎鱼和豪猪鱼等多种豚科鱼类的卵巢、皮肤、肝脏甚至肌肉中。许多两栖类爬虫如水晰、加利福尼亚蝾螈的皮肤中也含有河豚毒素，南美和非洲的土著居民常从一些两栖动物的皮肤上收集河豚毒素用以制箭毒。
大多数关于河豚毒素的食物中毒案例是由河豚鱼引起的。造成河豚鱼中毒的原因主要是未能识别出河豚鱼而误食。在我国，早在2世纪就有关于河豚鱼中毒的记载。河豚鱼的某些品种，特别是圆头河豚(FuglJ rubripe)是普遍的烹饪菜肴，东亚国家的居民，特别是日本人将这些鱼看作美味，但由于处理不当或有意不进行彻底处理，河豚鱼中毒事件时有发生。据统计，日本每年由食河豚鱼导致中毒的人数多达50人，过去100年间每10年有超过1000例的河豚中毒事件。
由河豚中毒引起的死亡人数占由食物中毒引起的总死亡人数的60％～70％。河豚毒素的毒性比氰化钠强1000倍，如不经特殊加工手段，则中毒甚至死亡事件在所难免。我国《水产品卫生管理办法》中严禁餐馆将河豚鱼作为菜肴经营，也不得流入市场销售。
一、来源与分布
河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)是从河豚鱼中分离出来的一种电压敏感的Na+通道外口的特异性阻滞剂，对神经、肌肉、浦金野氏纤维等兴奋细胞膜的Na+通道均具有高度专一性，T’I'X最初用于治疗麻风患者的神经痛，是一种较强的镇痛剂，作用较缓且持久，曾代替吗啡、杜冷丁等治疗神经痛，且无成癌性。河豚毒素是一类高值的生物活性物质，高纯度的河豚毒素，国际市场的价格为每克几十万美元。作为“分子探针”，TTx因其高选择性和高亲和性地阻断神经兴奋膜上Na+通道而成为鉴定、分离和研究Na+通道的重要工具药。已发现的河豚鱼毒素有七种天然衍生物，它们因其致死率、对细胞过敏膜钠通道特殊阻断功能而成为最重要的海洋毒素之一。
大约80种河豚鱼已知含有或怀疑含有河豚毒素。在大多数河豚鱼的品种中，毒素的浓度由高到低依次为卵巢、鱼卵、肝脏、肾脏、眼睛和皮肤，肌肉和血液中含量较少。由于鱼的肌肉部分河豚毒素的含量很低，所以，中毒大多数是由于可食部受到卵巢或肝脏的污染，或是直接进食了这些内脏器官引起的。对死亡较久的河豚来说，因内脏腐烂，其中的毒素也会侵染进其肌肉中。
河豚毒素主要存在于雌性河豚的卵巢中，而且含量随季节变化而有不同。在产卵期的冬季，河豚卵巢和鱼卵中含毒素的浓度最高，有趣的是这时也是河豚鱼风味最佳的时候。
二、结构与性质
河豚毒素微溶于水，在低pH时较稳定，碱性条件下河豚毒素易于降解。河豚毒素对热稳定，于100℃温度下处理24h或于120℃温度下处理20～60min方可使毒素完全破坏。实际上，河豚毒素是很难去除的，所以预防很重要。
1909年，科学家分离并命名了河豚毒素，但是直到1970年，对一些河豚毒素衍生物的X一射线分析才最终使研究者弄清了其结构(见图4—8)。河豚毒素是一种全氢化喹唑啉化合物，白色结晶性固体，针状一菱形，无臭、无味，易吸湿潮解，分子式为C11H17N308，分子量319．27。TTX的结构特征是有1个碳环，1个胍基，6个羟基，在C5和C10位有一个半醛糖内酯连接着的分开的环，在碱水溶液中易分解，5％氢氧化钾溶液中在90～100℃可分解成黄色结晶2一氨基一羟甲基一8一羟基一唪唑啉[1引。
三、毒性
1910年Tahara宣布从河豚鱼卵中分离纯化得到河豚毒素并命名TTx(tet—rodotoxin)。河豚毒素衍生物的毒性依不同的Ct的取代基而有所不同。河豚毒素化学结构中Cs和C10间的氧连接似乎是衍生物具有毒性必需的，这可从没有这个氧连接的河豚酸是无毒的事实中得到证明。河豚毒素衍生物的相对致死性见表4—7。
河豚毒素存在于有毒鱼的所有组织中，以性腺和肝脏含量最高，鱼肉和血的含量最低，产卵期前的含量达最高值。春季为河豚鱼卵巢发育期，毒性较强，夏秋季产卵后，卵巢退化毒性减弱。春季产卵期肝脏毒性亦强，如豹纹东方豚在二月份产卵，其卵巢毒力为2万～4万小鼠单位，肝脏毒力可高达10万小鼠单位。(小鼠单位：指原液1mL即相当于原料1g所能杀死小白鼠的克数。2万小鼠单位以上视为剧毒)。所以春季应防止TTX中毒。对人的致死量为O．01mg／kg。
四、生物活性
河豚毒素是一种毒性很强的海洋神经毒素，近年来发现它具有很好的镇痛作用。TTx是选择性极高的快Na+通道阻断剂，因而可以阻止神经肌肉产生兴奋活动。TTX使Na+通道阻断，动作电位的形状变为类似慢反应电位，动作电位时程缩短，波幅减小，但K+在细胞膜内外的流动却不受TTX的影响[坞]。TTx相对于盐酸普鲁卡因具有作用时间长的特点，TTx对黏膜的穿透力弱，没有表面麻醉作用，但由于河豚毒素的毒性较大，且其药物动力学情况知之不多，使得其不能广泛使用，目前在临床使用上具体有以下几个用途。
①镇痛 含TTX的注射剂可用于治疗神经痛、癌症、关节病、肌肉痛、麻风痛以及创伤、烧伤等引起的疼痛。
②局部麻醉TTx能产生明显的局部麻醉作用，目前在国际市场上TTx以专利出售。
③镇静作为瘙痒镇静剂，对于皮肤痒症、痒疹、疥劳、皮炎等可以止痒而促进其痊愈。也可用做呼吸镇静剂，治疗气喘和百日咳等症。
④镇痉作为解痉剂，用于松弛肌肉、胃和其他痉挛，尤其对破伤风痉挛有效。
⑤降压TTX有独特的降血压效果，可以考虑在临床上用于抢救高血压病人。
⑥抗心律失常河豚毒素有明显的抗心律失常活性，如与其他抗心律失常药物配用，可显著增强对心律失常的疗效。
⑦其他TTx还可用于颈淋巴结核、霍乱、遗尿等疾病。
五、中毒症状
不同品种的河豚鱼，不同时间，不同个体其毒性均不同。河豚鱼肌肉味道鲜美，如果处理得当(将内脏弃去)，用清水浸泡后可食用。我国在饭店试点食用必须经卫生部门审查批准。
河豚毒素具有麻痹末梢神经和中枢神经的作用，开始是引起知觉神经麻痹一运动神经麻痹一迷走神经麻痹一血管运动神经中枢、横膈膜、呼吸中枢麻痹而致死亡。
河豚鱼中毒发病急速而剧烈，潜伏期为0．5～3h(一般10～45min)。初期有颜面潮红、头痛，继而出现剧烈恶心、呕吐、腹痛、腹泻等肠胃道症状。然后出现感觉神经麻痹症状，口唇、舌、指端麻木和刺痛，感觉减退。继而出现运动神经麻痹症状，手、臂肌肉无力，抬手困难，腿部无力以致运动失调，步态蹒跚，身体摇摆；舌头发硬、语言不清，甚至全身麻痹、瘫痪。病情严重者出现低血压、心动过缓和瞳孔固定放大，呼吸迟缓浅表，逐渐呼吸困难，以至呼吸麻痹，脉搏由亢进到细弱不整，最后死于呼吸衰竭。可于4～6h内死亡，致死时间最快者可在发病后10min死亡。如抢救及时病程超过8～9h未死亡者多能恢复，病死率40％～60％。
六、致病机理
TTx属海洋胍胺类毒素，近年来的研究成果表明，TTx是由细菌产生，经食物链作用传递到动物体内。构效关系研究表明，TTx的活性基团是1，2，3位的胍胺基和附近的ct，Ce，clo位的羟基。胍氨基在生理pH条件下发生质子化，形成正电活性区域与钠通道受体蛋白的负电性羰基相互作用，阻滞钠离子进入通道[0卜0引。钠通道受体至少有6个特异性靶分子结合位点，TTx是与钠通道受体部位I结合。只有当毒素应用于膜外侧，才能阻止钠离子进入细胞内。进一步研究显示，毒素受体位于可兴奋细胞膜外侧、钠通道外口附近[。引。毒素与受体部位结合后，阻止钠离子接近通道的外口，使钠离子不能通过通道进入细胞内。TTX特异性作用于钠通道，对钾通道、钙通道等其他离子通道无直接影响，对神经肌肉接头的突触及胆碱酯酶也无直接作用，因此被作为确定钠通道位置的首选化学标记物，是研究钠通道的重要工具药。单通道记录结果表明TTX阻塞钠离子通道是一种“全或无”的方式，毒素和通道也是1：1的关系，即一个毒素分子堵塞一个通道。毒素分子与受体结合是可逆的，Na+，K+，Mg抖，Ca。+等可与其竞争受体[。引。TTX对钠通道的阻滞具有选择性，只阻滞电压依赖性通道，而且对神经细胞的钠通道敏感性比心肌、骨骼肌上的钠通道要高得多_2引。TTx只阻滞动作电位的传导，而对静息电位、、静息膜电位和延迟整复等作用不明显[2 7l。
TTX的毒性比氰化钠大1000倍以上，中毒后主要是神经肌肉的麻痹，导致呼吸循环抑制，随意肌无力。对呼吸的抑制表现为呼吸变慢，呼吸肌收缩无力，对心血管系统的抑制表现为血压下降，心率减慢，心律失常。有实验研究指出，毒素能进人中枢起作用，如TTx注入猫脑脊，能迅速引起呼吸变慢，血压下降[。引。对中枢作用的进一步研究发现：给豚鼠腹腔注射TTX，同时观察脑干吸气相关神经元和呼气相关神经元活动，表明TTx对这两个部位神经元放电均有抑制作用，它使中枢呼吸节律减缓，并发现TTx对髓部的节律发生有直接和持久的抑制作用，同时观察到膈肌放电减慢[。引。这些研究表明毒素能透过血脑屏障进入中枢并对中枢产生明显的抑制作用。因此，一般认为TTx对呼吸和心血管系统的抑制是对中枢和外周共同作用的结果。
七、救治
河豚中毒发病时间快，死亡率高，因此，中毒早期以催吐、洗胃和下泻为主，以尽早把毒物排出体外。
①排除胃肠内的毒素发病以后的胃肠中未曾吸收为毒素要快排除，有效阻止中毒的加重。中毒初期饮用水和双氧水刺激咽喉促使呕吐，并使呕吐多次。对于到达肠里的毒素，为了阻止它的吸收，可用活性炭粉等吸附剂和蓖麻油等泻药。
②排除血液中的毒素 对于吸收到血液中的毒素需尽快从尿中排出。为了促进排出，需采用利尿剂和注射生理盐水或者饮用大量茶水。
③对呼吸困难的处置 由于呼吸停止会窒息而死亡，因此要尽可能地维持呼吸，使用中枢兴奋剂药物和进行人工呼吸极为重要。为了减少对氧气的消耗，要尽力保持安静和保证温度。
④对于心脏的处置为了保持心脏跳动，要注射强心剂。
八、防治措施
①水产品收购、加工、供销等部门应严格把关，防止鲜河豚进入市场或混进其他水产品中。
②新鲜河豚鱼必须统一收购，集中加工。加工时应去净内脏、皮、头，洗净血污，制成盐干加工品，或者制成罐头，经鉴定合格后方可食用。不新鲜的河豚鱼不得使用，内脏、头、皮等专门处理销毁，不得任意丢弃。新鲜河豚去掉内脏、头和皮后，肌肉经反复冲洗，加入2％碳酸钠处理24h，然后用清水洗净，可使其毒性降至对人无害的程度。
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