维生素E中间体的绿色简易制备方法

发布时间:2017-06-27  浏览次数:1943

摘  要

采用简易方法以两步合成了维生素E的重要中间体2,3,5-三甲基氢醌。该方法具有步骤少、反应条件温和，后处理步骤简便、绿色环保的特点，非常适合工业化生产。

1. 引言

维生素E(VE，又名DL-a-生育酚)是一种脂溶性功能维生素，因其具有抗氧化、抗衰老、促性激素分泌、抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应等生物活性，被广泛用于食品、医药、保健品、化妆品、工业抗氧化剂、牲畜禽类的饲料添加剂中[1] ，是目前全球产销量最大的维生素品种。由于自然存在的VE非常有限，对人工合成VE的需求已日益增加。2,3,5-三甲基氢醌(TMHQ)是合成VE的重要中间体，与异植物醇发生缩合反应后生成维生素E。我国目前绝大部分TMHQ依赖于进口，这成为影响和制约我国VE生产的主要瓶颈。因此寻求一种经济、适合工业化生产且绿色环保的制备方法具有重要的意义[2] 。

TMHQ的合成方法主要有以下几种：以2,3,6-三甲基苯酚(TMP)为原料，先用40%的硫酸磺化生成酚磺酸，再用MnO2氧化生成2,3,5-三甲基苯醌(TMBQ)，进一步经保险粉还原为产物，产率为60.8%，但产生的大量锰矿泥残渣会对环境造成重金属污染[3] ；以5-异丙基偏三甲苯为原料，经磺化、碱熔、再脱去异丙基得TMHQ，总收率63~68%，杂质含量约为17%，目前此法已被淘汰[4] ；在醋酸–过氧化氢–硫酸氧化体系作用下，将偏三甲苯直接氧化为TMBQ，再在保险粉的作用下还原成TMHQ，收率只有11.05%[5] ；以NaOH为催化剂、将2,4,6-三甲基苯酚(均三甲酚)在高压氧中氧化为4-羟基-2,4,6-三甲基-2,5-环己二烯酮(TMCH)，再在200℃~250℃高温下进行甲基转位得TMHQ，收率较低(约为47%)。同时，由于TMCH和TMHQ均易氧化，在高温下更不稳定，故反应体系中各试剂均需做除氧处理，显然不适合工业化生产。虽然王红喜等人在高压氧化时加入一定量的惰性溶剂，收率可提高至65%左右，但该工艺对设备要求比较高[6] 。此外，VE出口量较大的德国和荷兰等国家多以丙酮为原料，先聚合为异佛尔酮再氧化为氧代异佛尔酮，氧代异佛尔酮进一步重排和酰化为二乙酸三甲基氢醌，再经皂化、水解得TMHQ。该方法步骤繁琐且在中国申请了专利保护，原料丙酮在我国也属于易制毒管制原料，不易购买，种种限制均不适宜在我国生产[7] 。

钱东等人[8] 曾报道了一种简易环保的方法：以TMP为原料，醋酸–过氧化氢–盐酸为混合氧化体系生成TMBQ后，不经分离直接利用保险粉还原得TMHQ，纯度 > 98%，产率为54.6%。而陈红等人[9] 则以偏三甲苯为原料，以醋酸–过氧化氢–硫酸为混合氧化体系生成TMBQ，经甲苯萃取后的溶液经保险粉还原为TMHQ，纯度92.13%，产率只在11%左右。综合考察这两种方法后，本文以TMP为原料，采用醋酸–过氧化氢–硫酸为混合氧化体系，以饱和保险粉水溶液或Pd/C催化氢化还原，两步合成了TMHQ，纯度 > 98.5%(HPLC)，总收率 > 85%(图1)。

2. 实验方法

2.1. 主要仪器与试剂

熔点使用RY-1型显微熔点仪测定(温度计未经校正)，质谱使用ESI-MS (API4000型)质谱仪测定，产

图1. TMHQ的合成路线

品纯度由岛津LC2010A型高效液相色谱仪测定。

TMP(98%)、30%双氧水(AR)、浓硫酸(98%)、冰醋酸(CR)、保险粉(AR)、5%Pd/C(AR)均购自国药集团化学试剂公司，石油醚(AR)购自天津试剂一厂，使用前未经进一步处理。氢气(钢瓶)由济南德洋特种气体有限公司提供。

2.2. 合成方法

2.2.1. TMBQ的合成

在250 mL的三颈烧瓶中，称取TMP 2.0 g(14.7 mmol)溶解于10 mL石油醚中，待溶解完全后加入50%的硫酸溶液6.2 mL。在室温下反应半小时后，逐滴加入30% H2O2(2.2 mL)和醋酸(4.2 mL)的混合溶液，5 min滴毕，继续反应5 h。反应结束后静置分层，水相用石油醚萃取(3 ´ 10 mL)，合并有机相，分别用2N NaOH和饱和食盐水洗涤，洗至pH约为6~7。浓缩溶剂(回收后的溶剂可以二次套用)，所得的粗品经真空干燥后得橙黄色针状结晶1.83 g，收率89%，mp 30℃~31℃(lit. [10] mp 28℃~31℃)，纯度(HPLC) > 98.5%。

2.2.2. TMHQ的合成

方法1：室温下，称取1.0 g(6.7 mmol)TMBQ用10 mL石油醚溶解，待溶解完全后往其中加入40.2 mg(0.335 mmol)亚硫酸氢钠固体，将事先配制好的保险粉饱和溶液倒入恒压滴液漏斗中，在氮气保护下逐滴滴加，滴毕，于40℃下保温反应1~1.5 h。反应结束后过滤，滤饼分别用水和石油醚洗涤，真空干燥，得白色粉末TMHQ(0.97 g)，收率大于95%，纯度大于98.5%(HPLC)。ESI-MS m/z：175.1 [M + Na+]，mp 169℃~170℃ (lit. [9] mp 169℃~172℃)。

方法2：室温下，将2.0 g(13.4 mmol)TMBQ和0.02 gPd/C溶于20 mL乙醇中，连接三通阀，抽空气后用氢气置换三次，将各管口用石蜡密封后，通氢气反应5 h。过滤除去Pd/C，用少量乙醇洗涤后将溶剂蒸干，得TMHQ纯品1.93 g，产率为95%，纯度98.8%(HPLC)。

3. 结果与讨论

3.1. TMBQ的合成

在制备TMBQ时，曾尝试使用H2O2-AcOH-HCl体系作为氧化剂，结果发现反应完成后得不到橙黄色针状结晶，导致产品无法形成结晶纯品。在蒸除溶剂后的产品始终为油状物，用高效薄层色谱监测反应显示主产物下方有一较暗的副产物点，很难通过工厂常用的精馏、重结晶等方法提纯，只能通过柱色谱分离的方法除去。而改用H2O2-AcOH-H2SO4体系后，经正交试验对比，先将原料TMP通过50%硫酸磺化生成相应的4-磺酸基-2,3,6-三甲基苯酚，再通过30% H2O2-AcOH混合溶液将其氧化生成TMBQ这一方案最优，且该氧化剂来源经济无污染。

另外也尝试了钱东等人[3] 报道的MnO2-H2SO4-H2O氧化剂体系。反应首先需要将原料TMP用40%

图2. TMHQ的主要副产物醌氢醌结构

的稀硫酸氧化成酚磺酸，由于酚磺酸很容易结块，在投入MnO2之前需要先加入大量的水将结块溶解后方能继续反应，造成氧化产物纯度较低，操作比较麻烦且费时；其次由于该反应体系为非均相反应，存在反应时间长、产生的锰渣对环境造成污染等缺陷，所以这种方法无法实现工业化。而本文使用的氧化剂体系本身含有水，能很快溶解掉酚磺酸结块，无需再进行额外的溶解处理，大大简化了操作。

3.2. TMHQ的合成

两种还原方法中，保险粉化学还原方法(方法1)具有设备简单、投资小、反应过程易于控制、反应产率相对较高等优点，缺点是保险粉的消耗量较大，反应过程中“三废”比较多。Pd/C催化氢化(方法2)是一种高效清洁的还原方法，反应过程中只消耗价格便宜的氢气，Pd/C催化剂可以循环套用，简洁高效无任何污染物形成，产率较保险粉法高，缺点是对设备要求较高，尤其是密封性要好。两种方法在反应过程均无其他副产物产生且绿色环保，可根据情况适用于不同生产条件的企业。

3.3. TMHQ易着色问题

TMHQ在后处理中若时间过长或者在贮存的过程中，经常会颜色变暗。通常认为这是由于TMHQ在空气中很容易被氧化成TMBQ，TMBQ再与TMHQ生成黑色的醌氢醌分子缀合物(图2)[11] 。正是由于这种物质的存在才使得TMHQ非常容易着色，这也是生产厂家一直未能很好解决的一个重要问题。虽然朱志庆等人[12] 曾经公开了一种防止TMHQ变色的方法，即用保险粉水溶液还原后的甲苯液中加入抗坏血酸，但抗坏血酸本身性质就不稳定。

由于液–质联用仪监测保险粉还原反应时发现，在反应初始就已产生醌氢醌副产物，因此，在反应初始就加入抗氧化剂亚硫酸氢钠，同时通入惰性气体(氮气、氩气等)做双重保护。亚硫酸氢钠具有经济便宜、不与反应物及生成物发生化学反应、本身性质稳定的优点。在反应过程利用液–质联用仪监测发现，这种做法可以将醌氢醌副产物控制在工业生产允许的范围内。此外，在贮存TMHQ过程中，加入亚硫酸氢钠的产品颜色能够始终保持白色，一段时间后经高效TLC监测也无氧化产物。而不加亚硫酸氢钠的产品由开始时的白色很快变成灰色，放置一段时间后颜色会逐渐发黄甚至发黑，经TLC监测发现已产生副产物。

4. 结论

以价格相对便宜的TMP为原料，经两步反应得到产率和纯度均较高的TMHQ。该方法具有步骤少、反应条件温和，后处理步骤简便、绿色环保的特点，已经公开中国国家发明专利[13] [14] 。

——来源汉斯开源期刊