喜讯！复杂活性天然产物全合成领域取得重要进展

发布时间:2019-03-21  浏览次数:5927

近日，陕西师范大学通过设计和发展新颖的金属钯催化串联环化反应及后期连续的高选择性sp3C-H键氧化反应，为这类天然产物的多样性高效合成发展了全新的策略和方法。在此基础上，实现了这一家族中Cephanolide B和Cephanolide C的首次化学全合成，并把这一研究成果在线发表在国际顶尖化学期刊《美国化学会志》。

研发者以小分子催化的不对称环丙烷化反应、自由基串联环化反应、烯烃关环复分解反应等为关键步骤，总共十步，16%的总产率完成了天然产物Pavidolide B的首例不对称全合成。通过VCP的自由基环化反应来合成目标分子Pavidolide B是这次研究成果的重大突破之一，与之不同的是Curran课题组就利用了VCP的自由基环化反应合成天然产物，同一年，Stoltz课题组报道了钯催化的VCP分子间环化反应构建天然产物的环戊烷核心骨架。

具体合成路线如下：从手性香芹酮化合物(+)-carvone (7)出发，在Cu-Al催化剂条件下，叔丁醇钾作碱，空气氧化，在不饱和羰基的γ-位氧化出羟基得到化合物11，Wilkinson’s催化剂条件下选择性氢化端烯得到化合物5。另一方面，不饱和醛化合物10和溴代丙二酸酯化合物9在小分子催化剂F的作用下发生串联的Michael/α-烷基化反应得到环丙烷化产物8，产率良好，立体选择性优良。化合物8醛基发生缩醛化反应，偕二酯基选择性皂化得到化合物6，两步总产率高达80%。化合物5和6在经典的Mitsunobu条件下发生酯化反应，得到化合物4。

从化合物4出发，研发者对自由基串联环化反应进行了条件筛选，最终发现，在Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.5 mol %)作催化剂，苯硫酚参与下，低能量蓝光照射，乙腈中室温反应给出了最佳结果，以50%的产率立体选择性得到了环化产物3（entry 10）。对于立体选择性研发者也进行了计算化学的分析，认为其决速步是5-exo型的自由基共轭加成，反应以能量较低的过渡态得到产物3。

从化合物3出发，C12位的酯基皂化并脱羧，以90%的产率得到化合物12，其结构和立体化学由单晶予以确证。化合物12在镍催化剂作用下和异戊烯发生反应，接着DMP氧化羟基到酮得到化合物2，两个烯基侧链为RCM关环做好了准备，在Grubbs II催化剂参与下，化合物2发生RCM反应关上七元环，得到化合物13，最后在RhCl3·3H2O (20 mol %)以及封管加热条件下发生双键迁移，得到目标分子1。其核磁数据和分离文献一致，并由单晶确定了其结构和立体化学。研发者还进行了初步的生物活性测试，Pavidolide B对肺癌细胞系A549具有选择抑制作用，IC50 值为45 μg/mL。

这一研发是一次重大的突破。天然产物是创新药物发现的重要源泉，其在现代药物研发中扮演着重要角色。根据统计，目前有近60%的临床用药都直接或间接来源于天然产物或其衍生物。但遗憾的是，大部分天然产物自然来源极其有限，限制了对其生物及药理活性的深入研究。因此，如何快速、大量获得天然产物及其类似物已成为新药研发的瓶颈之一。开展天然产物合成研究，特别是复杂活性天然产物的全合成研究，不仅体现一个国家有机化学学科的综合实力，同时对于增强药物自主创新能力、加速实现传统中医药新型发展战略、促进人与自然协调发展及培养有机合成化学高级别人才，都具有重要的现实意义。

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