抗癫痫药
发布时间：2017-09-01
抗癫痫药是一类控制及预防癫痫发作的药物。目前应用于临床上的主要有苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠、氯硝西泮等，这类药物有效浓度范围窄，大多需要进行TDM。以本类药中最常用，也是最需要进行TDM的苯妥英钠为例进行介绍。
(一)药效学及血药浓度参考值
苯妥英钠(phenytion)又名大仑丁，一直是抗癫痫的首选药物。苯妥英钠的作用机制是通过阻滞神经细胞膜上的Na+通道和Ca2+通道，稳定大脑神经元细胞膜及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散而发挥作用。苯妥英钠对癫痫的大发作疗效最好，是癫痫大发作的首选药物；对单纯或复杂部分性发作次之，无催眠作用。苯妥英钠可治疗外周神经痛，对三叉神经痛疗效较好，对坐骨神经痛也有一定的疗效。苯妥英钠还可用于治疗强心苷中毒所致的心律失常，效果显著。
苯妥英钠的血药浓度参考值为10～20mg/L，90％的患者在此范围内可满意控制癫痫发作。在20～30mg／L。时，出现毒副作用者占15％；高于30mg/L，部分中毒患者会出现共济失调、眩晕；40mg／L以上，出现语言障碍、昏睡，甚至可能发生抽搐等反应。中毒反应与癫痫发作有时难以区别。
(二)药动学
苯妥英钠口服后，以被动扩散方式经小肠吸收，吸收缓慢，个体差异大，达峰时间为3～12小时，吸收过程可持续48小时。本药吸收后可迅速分布于全身，分布容积V平均为0.7L／kg，与血浆蛋白结合率高，为88％～92g%。脑组织中的药物浓度与血浆中的浓度相近，脑脊液及唾液中的药物浓度约为血浆浓度的10％，相当于血浆中的游离药物浓度。苯妥英钠主要在肝脏代谢成无药理活性的代谢物，最终由尿排出。它属于非线性动力学药物，剂量与稳态血药浓度只在一定的范围内呈线性关系，在低剂量时以一级动力学消除；当剂量超过肝药酶的代谢能力时，以零级动力学消除，此时只要增加很小的剂量就可能导致血药浓度出现意想不到的升高，出现中毒。苯妥英钠没有相对恒定清除率、半衰期及达稳态时间，这些参数存在很大的个体差异，并随着血药浓度的变化而变化。在有效血药浓度范围内，苯妥英钠消除半衰期成人为18～30小时，达稳态时间5～14天。
(三)其他影响血药浓度的因素
苯妥英钠的动力学参数个体差异大，在调整给药过程中，要根据患者的具体情况如合并用药、肝功能等情况加以调整，有时甚至需要作几次调整才能达到理想效果。需要注意以下几点：
1．药物的相互作用服用苯妥英钠期间若同时服用苯巴比妥、卡马西平、利福平等肝药酶诱导剂，可致肝药酶活性增强，苯妥英钠代谢加快，血药浓度降低；相反，使用异烟肼、胺碘酮等肝药酶抑制剂，可使苯妥英钠血药浓度升高。
2．血浆蛋白结合率的改变 苯妥英钠在血浆的游离药物浓度仅为10％，绝大部分与血浆蛋白相结合，因此，游离药物浓度受血浆蛋白量及血浆中与苯妥英钠竞争蛋白结合位点物质的影响。如肾功能衰竭、低蛋白血症等患者可致游离药物浓度升高；同时服用保泰松、水杨酸类、磺胺类等药物时，可使苯妥英钠蛋白结合率下降，游离药物浓度升高而总浓度无变化。
3．肝功能状况 肝功能影响苯妥英钠的最大代谢速率Vmax，如肝炎、年龄增大，会导致Vmax下降，血药浓度增高。因此，老年人用药剂量往往要比年轻人低。
(四)检测技术
测定苯妥英钠的方法很多，在TDM中最常用的方法有HPLC、紫外分光光度法、均相酶免疫分析法及荧光偏振免疫分析法。①HPLC法最主要的特点是可同时完成多种组分的测定，在常常联合用药的抗癫痫药TDM中尤为重要，可同时检测苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、乙琥胺5种常用抗癫痫药物。该法以反相C18为固定相，流动相由乙腈／甲醇／水(体积比为9：37：54)组成，5-乙基-5-甲基-巴比妥酸为内标物，检测波长254nm。
对5种药物的线性范围均可覆盖治疗与中毒血清的浓度水平，灵敏度都在2µg／ml以下，完全可满足上述药物的TDM要求。②紫外分光光度法是将标本pH调节至6.8后，用二氯甲烷提取与沉淀蛋白，再提取转至NAOH溶液中，加入KmnO4再加热，使苯妥英钠氧化为吸光度大的二苯酮衍生物，用环己烷提取后在247nm紫外光比色测定。该法虽然操作步骤多，无法完全排除代谢物干扰，但灵敏度、线性范围均可满足要求，并且成本低，仪器较普及。③均相酶免疫分析法及荧光偏振免疫分析法，这两种方法与HPLC法都有良好的相关性，可根据条件选用。
参考资料：骨代谢异常的生物化学检验
